一句话判断与关键数字
问题定义：从正问题到逆问题
蛋白质的氨基酸序列决定其三维结构。因此，"给定序列求结构"是正问题，由结构预测模型完成（例如 AlphaFold2 与 ESMFold）；"给定结构求序列"是逆问题，由逆折叠模型完成。设计者需要的通常是后者：先确定一个执行功能所需的三维骨架，再找出能稳定它的序列。
形式上，给定目标骨架 x*，设计目标是找到序列 s，使 s 在折叠能量景观中以 x* 为唯一或主导的稳定构象。逆折叠模型学习条件分布 Pθ(s | x*)，并从中采样候选序列。再折叠（refolding）模型 F 对每条候选序列做结构预测，检验 F(s) 与 x* 的偏差。前者是生成步骤，后者是代理评估步骤。整个报告的核心分界就在这两步之间。
术语与早期工作的脉络如下：
- 1983–1986，手工与半计算设计。Pabo 在 Nature 上把蛋白质与多肽设计列为一种分子技术（Pabo, 1983）；Pabo 与 Suchanek 于 1986 年发表计算机辅助模型构建策略（Pabo & Suchanek, 1986）。这一阶段的设计主要依赖经验规则与人工建模。
- 1997，基于物理化学势的全自动序列选择。Dahiyat 与 Mayo 用基于物理化学势函数与立体化学约束的算法，在约 1.9×1027 种组合中为 ββα 锌指骨架搜索序列，得到全新序列 FSD-1，并用 NMR 证实其折叠到目标结构（Dahiyat & Mayo, 1997）。
- 2019–2021，深度学习的条件生成。Ingraham 等把逆折叠明确写为图结构上的条件生成问题（Ingraham et al., NeurIPS 2019）；Jing 等提出几何向量感知器（GVP），用于同时处理标量与向量特征（Jing et al., ICLR 2021）。
- 严格定义与现代用法。Korbeld 等（2026）指出，逆折叠的原始定义更严格：序列应只采纳目标构象，而不应同时稳定其他低能构象（该定义引自 Yue & Dill, 1992）。现代文献中，"模型能输出的序列"与"只稳定目标构象的序列"经常被混用。大多数流程只用再折叠检验来近似后一条件。本报告后文反复区分这两个概念。
方法谱系：从物理能量到条件生成
下表列出与本报告直接相关的逆折叠或设计用序列模型。性能数字均为原文或预印本报告的数字，测试集各不相同，表中不做横向排名。Korbeld 等（2026）引述 Albanese 等（2025）的看法，认为 ProteinMPNN 系列是序列设计方法中实验验证最充分的一类。
| 年份 · 来源 | 方法 | 输入 → 输出 | 作者报告的关键结果 | 证据级别 |
|---|---|---|---|---|
| 2019 · Ingraham et al., NeurIPS | 图结构条件生成（relational language model） | 骨架图 → 序列 | 在速度与可靠性上优于此前的神经网络序列设计方法（论文表述） | 同行评议会议论文 |
| 2021 · Jing et al., ICLR | 几何向量感知器（GVP） | 蛋白结构 → 序列（设计任务之一） | 在设计与模型质量评估任务上优于既有图与体素方法 | 同行评议会议论文 |
| 2022 · ProteinMPNN（Dauparas et al., Science） | 消息传递神经网络（MPNN），自回归解码 | 骨架 → 序列；支持同源寡聚体的位置耦合 | 天然骨架恢复 52.4%（Rosetta 32.9%）；重新设计了若干失败的 Rosetta 或 AF2 设计 | 同行评议，多项实验 |
| 2022 · ESM-IF1（Hsu et al., ICML） | 几何输入层 + 序列到序列 Transformer；用 1200 万条 AF2 预测结构扩充训练 | 骨架 → 序列 | CATH 留出骨架上恢复 51%，埋藏残基 72% | 同行评议会议论文 |
| 2025 · LigandMPNN（Dauparas et al., Nat Methods） | 在 ProteinMPNN 基础上加入配体、核酸、金属的原子上下文 | 骨架 + 非蛋白原子 → 序列（并输出侧链构象） | 与小分子接触残基恢复 63.3%；报告 100 多个实验验证的小分子与 DNA 结合设计 | 同行评议 |
| 2025 · Cho et al., Nat Commun | 联合优化 P(序列 | 结构) 与 P(结构 | 序列) | 序列与结构双向约束 | 大规模稳定性测量中，联合优化优于单向的逆折叠设计（作者报告） | 同行评议 |
| 2025–2026 · DynamicMPNN（arXiv 2507.21938） | 面向多构象集合的 MPNN 变体 | 构象集合 → 序列 | 以 decoy 归一化 RMSD 计，相对 ProteinMPNN 最高提升 25%；序列恢复率提升 12%（作者报告，其基准） | 会议版本存在；数字为作者报告 |
| 2026 · Inverse FoldDir（bioRxiv 预印本） | Dirichlet 流匹配，在氨基酸概率单纯形上迭代去噪 | 骨架 → 序列分布；支持固定残基与软性偏好 | CATH 4.2 上 TM-score 84.5，ESM-IF1 为 83.3；纳米抗体重设计 35 条中 2 条重现结合信号 | 预印本，未经同行评议 |
ProteinMPNN：为什么它成为默认件
ProteinMPNN 是当前管线中使用最广的逆折叠模型，其设计选择直接决定了后续使用方式。
- 结构表示与解码。模型基于消息传递神经网络（MPNN），由 3 层编码器与 3 层解码器组成，隐藏维度为 128。输入是骨架的几何特征，包括 Cα–Cα 距离、残基间取向与主链二面角。解码默认按 N 端到 C 端自回归进行；也支持与解码顺序无关的模式，使某一段序列固定、其余部分重新设计。
- 位置耦合。同源寡聚体中，可以让不同链上的对应位置共享同一氨基酸，这是处理对称组装体的常用做法。
- 噪声训练。训练时向输入结构加入噪声，使模型在预测结构（而非高分辨率晶体结构）上也能得到更高的恢复率，并产生更稳健编码其结构的序列（作者报告）。
- 恢复率的空间分布。序列恢复率随残基埋藏程度变化明显：深埋核心约 90–95%，表面约 35%。这与原文"局部几何上下文决定残基可恢复程度"的解释一致。
- 速度。在 402 个单体骨架上，ProteinMPNN 每 100 残基耗时 1.2 秒，Rosetta 固定骨架组合设计为 4.3 分钟。Bennett 等（2023）在结合蛋白设计中进一步报告，单个骨架的序列设计耗时约为 2 CPU 秒，而 Rosetta 约为 350 CPU 秒。
原文的一个判断值得保留：序列恢复率是对天然结构的一种代理，但"在天然骨架上恢复天然序列"并不等价于"在新骨架上折叠成功"。作者自己也写道，最终检验必须是实验表征。这一判断在后面的评估章节中会再次出现。
从头设计管线：骨架生成、逆折叠与过滤
当前的从头设计管线大体可以分成四步。每一步都可以替换，但责任划分基本固定。
1 · 骨架生成
用扩散或流匹配模型生成目标骨架，例如 RFdiffusion（微调 RoseTTAFold，Watson et al., Nature 2023）。也可由 BindCraft 等基于 AF2 权重的流程同时生成骨架与序列。
2 · 逆折叠
对每个骨架采样多条候选序列。Trippe 等（2023）的自洽评估中，每个骨架用 ProteinMPNN 采样 8 条序列，采样温度设为 0.1。
3 · 再折叠过滤
用 AF2、ESMFold、AF3 或 Boltz 等模型重新预测候选序列，计算 pLDDT 与 scRMSD，只保留通过阈值的序列。
4 · 实验验证
测表达量、单分散性（SEC）、二级结构（CD），解析结构（X 射线、冷冻电镜或 NMR），并测结合或功能（BLI、SPR 或酵母展示）。
过滤步骤的效果有定量报告。Bennett 等（2023）发现，用 AF2 或 RoseTTAFold 评估设计序列采用目标单体结构的概率，以及该结构按设计结合靶标的概率，可使设计成功率提高近 10 倍。同一研究显示，用 ProteinMPNN 替代 Rosetta 设计序列，显著提高了计算效率。
需要注意的是，过滤阈值没有公认标准。Korbeld 等（2026）的分析指出，文献中 scRMSD 阈值常取 1.5–2 Å，也有用 TM-score 0.5 作为阈值的；pLDDT 阈值的取值范围为 70–90，且各研究是临时选定的。因此，对比两项研究的"设计成功率"时，必须先核对阈值。
幻觉与循环：从单向管线到结构-序列闭环
上述管线是单向的：骨架确定后，序列只被设计一次。另一类方法把结构预测网络反过来用于生成，形成结构与序列之间的迭代循环。这类方法常被称为幻觉（hallucination）。讲稿把它与大语言模型的"编造"作了区分：这里指的是结构预测网络对本不能折叠的序列给出折叠结构。
6.1 trRosetta 幻觉：结构预测网络用于生成
Anishchenko 等（2021）从随机序列出发，用 trRosetta 预测残基间距离分布，再用蒙特卡洛方法优化序列，使预测分布相对背景分布的 KL 散度最大化。研究合成了 129 条幻觉序列的基因，其中 27 条表达为单分散蛋白，且圆二色谱（CD）与模型一致。作者解析了其中 3 个结构，两个由 X 射线晶体学，一个由 NMR，结构都与幻觉模型接近。这项工作表明，结构预测网络确实包含可用于生成全新折叠的信息。
6.2 BindCraft：AF2 权重驱动的结合蛋白循环
Pacesa 等（2025）的 BindCraft 以 AF2 权重从靶标结构出发，同时生成结合体骨架与序列；随后用 MPNN 类求解器优化结合体的表面与核心，并保持界面不变；最后用 AF2 单体预测过滤。作者报告实验成功率为 10%–100%（按靶标不同），并得到纳摩尔级亲和力的结合体，且不需要高通量筛选或实验优化。BindCraft 与 ProteinMPNN 的关系是互补的：前者负责界面与整体骨架的梯度优化，后者负责把骨架上的非界面位置填上合适的序列。
6.3 讲稿中的 AF3 循环（口述，本报告未核验原始数据）
曹龙兴在"百家论坛第十期"的报告（本地存档于 sources/）描述了一套以 AF3 结构预测与 ProteinMPNN 序列设计交替进行的循环。主要陈述如下，均为口述，未在本报告中找到对应的完整已发表数据：
- 一轮循环包含一次 AF3 结构预测与一次 ProteinMPNN 序列设计；随机序列起步后逐步优化，同时输出 AF3 的置信度指标。
- 可以从部分加噪的结构出发采样，以约束采样范围，从而既做从头设计也做优化。
- 讲稿称，在完全随机的起点上，加入 ProteinMPNN 的幻觉流程得到的结构更紧凑。讲者的解释是 ProteinMPNN 的序列约束中包含了进化信息。
- 讲稿报告了对 ATP、CMP 等强极性小分子的结合体，以及纳米抗体 CDR 的优化，并声称结构得到验证；也提到了以三个组氨酸催化残基为基础的醛缩酶设计。
- 讲者提出一个假设：生成式结构预测模型的"幻觉"会平滑能量景观，使本不能折叠的序列被预测为折叠。本报告未对这一假设做核验。
| 方法 | 生成对象 | 循环内部的操作 | 报告的实验结果 | 证据级别 |
|---|---|---|---|---|
| trRosetta 幻觉（Anishchenko 2021） | 全新折叠蛋白（无预设骨架） | 距离分布 KL 优化序列 | 129 条基因，27 条单分散且 CD 一致，3 个结构解析 | 同行评议 |
| BindCraft（Pacesa 2025） | 结合体骨架与序列 | AF2 界面优化；MPNN 优化表面与核心；AF2 单体过滤 | 实验成功率 10%–100%，纳摩尔亲和力 | 同行评议 |
| AF3–ProteinMPNN 交替循环（讲稿） | 小分子结合体、纳米抗体 CDR、醛缩酶等 | AF3 预测与 ProteinMPNN 设计交替 | 讲稿口述，细节未核验 | 口述，待发表 |
配体、核酸与金属：逆折叠为何需要原子上下文
ProteinMPNN 只看到蛋白主链的几何信息和残基类型，看不到配体、核酸或金属原子。因此，在界面残基上，它的序列恢复率明显低于蛋白内部残基。LigandMPNN 的主要改动是把非蛋白原子作为图的一部分纳入模型，并输出侧链构象。作者在天然骨架上的比较如下（序列恢复率）：
| 界面类型 | Rosetta | ProteinMPNN | LigandMPNN |
|---|---|---|---|
| 与小分子接触的残基 | 50.4% | 50.5% | 63.3% |
| 与核酸接触的残基 | 35.2% | 34.0% | 50.5% |
| 与金属配位的残基 | 36.0% | 40.6% | 77.5% |
数字来自 Dauparas 等（2025, Nat Methods）摘要中的天然骨架结果；测试集与 ProteinMPNN 原文不同，不宜与其他章节的数字直接相加或比较。
作者还报告，LigandMPNN 已用于设计 100 多个经实验验证的小分子与 DNA 结合蛋白，其中若干设计经 X 射线晶体学验证；对 Rosetta 设计的小分子结合体进行重设计，亲和力最多提高约 100 倍。对于金属结合，原子上下文尤其关键，因为配位几何对残基位置的约束很严。
讲稿中的一个观点与此相关：讲者认为，当前大多数 AI 方法只能判断"结合或不结合"，难以建模"诱导"（induction），即一个小分子是否能把两种构象之间的平衡推向目标状态。这一观点是讲者的判断，未在本报告中核验，但它指向了一个具体的设计问题：界面上的结合能与构象能之间的平衡，单靠序列恢复率无法体现。
多构象设计：单态假设的边界
标准逆折叠假设目标只有一个构象。然而，许多功能依赖构象变化：开关、铰链、变构调节与部分酶的催化循环都涉及多个状态。单态模型在这些情形下的局限，可以从几个方面看：
- 设计是可能的。Praetorius 等（2023, Science）设计了可在两个构象之间切换的铰链蛋白。设计过程将 Rosetta 的两态设计与 ProteinMPNN 结合，并对两个构象中的对应位置施加连接约束，得到单一的氨基酸序列。两个状态分别通过 X 射线晶体学、电镜、DEER 光谱与结合测量得到验证。
- 简单合并的效果有限。DynamicMPNN 的作者指出，现有多态设计方法多是对单态预测结果做事后汇总，其实验成功率明显低于单态设计（作者论述，文献综述中的数字各不相同）。
- 联合优化有前景。Cho 等（2025, Nat Commun）把 P(序列 | 结构) 与 P(结构 | 序列) 联合优化，在大规模稳定性测量中优于单向设计。这一思路与多态设计的共同点在于：目标不再是单一的序列-结构映射，而是两侧约束之间的一致性。
- 训练数据是瓶颈。DynamicMPNN 的作者把多态设计的差距部分归因于多构象数据集有限、基准薄弱，以及折叠模型对替代构象的预测能力差。其模型使用 46,033 对构象训练，覆盖 75% 的 CATH 超家族。
对设计团队的含义是：如果目标是开关或铰链类蛋白，应对每个目标构象分别做再折叠检验，并要求所有构象都自洽，同时检验"竞争构象"不被稳定。单一最佳构象的分数不能代表这一要求。
证据层级：序列恢复、再折叠自洽与实验终点
本报告把证据分为五个层级。下表说明每一层能支持什么结论，不能支持什么结论。这一分层的目的，是防止代理指标被当作实验结果来报告。
| 证据层级 | 典型指标 | 能支持的结论 | 不能支持的结论 | 已知偏差 |
|---|---|---|---|---|
| L1 天然骨架上的序列恢复 | 恢复率（如 ProteinMPNN 52.4%，Rosetta 32.9%） | 模型学到了天然序列与结构之间的统计关系 | 在从头骨架上的可折叠性 | 随埋藏程度变化；高恢复率可能伴随多样性下降（ProteinInvBench 指出的风险） |
| L2 再折叠自洽 | pLDDT；scRMSD 或 TM-score | 某个折叠模型认为该序列会折叠到目标结构 | 真实折叠；唯一构象；实验表达 | 阈值无统一标准；进化信息会削弱判别力（Korbeld 等 2026）；柔性末端会虚增 scRMSD |
| L3 基准上的可折叠性 | refoldability（如 PDB-Struct） | 不同方法的相对排序 | 单个设计的成功概率 | 高恢复率的方法未必在该指标上表现好（PDB-Struct 原文） |
| L4 按长度分层的评估 | scTM 中位数随长度的变化 | 长链设计需要单独评估 | 所有长度上通用的性能 | 不同基准的骨架集不同，数字不可直接比较 |
| L5 湿实验终点 | 表达、单分散、CD 或 SEC、结构解析、结合或功能 | 设计的物理可实现性与功能 | 方法的普遍成功率 | 成功率随靶标差异很大（BindCraft 报告 10%–100%） |
L4 的一个例子来自 ProteinBench 的从头骨架评估。作者报告的 scTM 中位数如下（同一基准内比较）：
| 骨架长度（残基） | 100 | 200 | 300 | 400 | 500 |
|---|---|---|---|---|---|
| ProteinMPNN | 0.962 | 0.945 | 0.962 | 0.875 | 0.568 |
| ESM-IF1 | 0.810 | 0.635 | 0.336 | 0.449 | 0.462 |
数据来自 ProteinBench（proteinbench.github.io，ICLR 2025 投稿版）表 2，作者报告的中位数。该基准的骨架集与本报告其他来源不同。表中两模型在各长度上的比较只在该基准内有效。
这张表有两点值得注意。第一，两个模型在 500 残基时的 scTM 都明显低于 100 残基时，长链是共同难点。第二，在这个基准中 ProteinMPNN 在各长度上都高于 ESM-IF1，但这是单一基准的结果，不能推广为通用排名。
对设计团队的工程建议（本报告推论）
以下建议由本报告基于上述证据推导，不是原文作者的声明。
1. 把逆折叠当作候选提议器，而非判决器
每个骨架采样足够多的候选序列，再用多个独立的再折叠模型过滤。不要只依据一个模型的最佳分数选择序列。采样数量和温度应与其他参数一起报告。
2. 完整报告再折叠设置
写明模型名称与版本、是否使用多序列比对（MSA）或单序列模式、pLDDT 与 scRMSD 的阈值、是否截断柔性末端、采样温度与样本数。缺少这些信息时，设计成功率无法比较。
3. 长链与多结构域单独评估
对较长的骨架（ProteinBench 的数字显示 400–500 残基段下降明显），先做结构域级别或截断评估，并按长度分层报告结果。
4. 多态设计逐构象检验
对每个目标构象分别再折叠，并要求所有构象自洽、竞争构象不被稳定。实验上选择对构象敏感的读出，例如 DEER、电镜或构象特异的结合测量。
5. 界面设计使用含原子上下文的模型
涉及小分子、核酸或金属的界面，优先使用含原子上下文的逆折叠模型（如 LigandMPNN 类方法），并对配位几何做结构确认。
6. 预先定义实验接受标准
在实验开始前写明表达、单分散、二级结构与结合的接受标准。避免用再折叠分数替代实验终点；即使某条序列通过了全部再折叠阈值，也应按实验结果判定成败。
局限与证据边界
- 本报告未运行任何模型。所有数字来自原始论文、基准报告或预印本的摘要与正文，并非本报告的重复实验。未测量的实验值在本文中未予给出。
- 数字之间不可直接比较。不同工作使用的测试集、骨架划分、阈值与指标不同。例如 ProteinMPNN 与 ESM-IF1 的恢复率分别来自各自的测试集，两者只能定性比较。
- 逆折叠不生成骨架，也不直接建模构象系综。它依赖上游骨架的质量。讲稿中关于能量景观的讨论（讲者的观点）未在本报告中验证。
- 再折叠自洽不等于实验成功。现有证据对抗体 CDR 的精确几何、酶活性中心、体内特异性等问题仍然有限。讲稿中关于抗体与体内环境的讨论，同样是讲者的看法。
- 2026 年的预印本未经同行评议。Inverse FoldDir 与 IgDesign 的结论需要等待正式发表；DynamicMPNN 的数字为作者报告。
- 训练数据有偏。PDB 与 AF2 预测结构的覆盖偏向容易研究的蛋白类型。讲稿指出，目前的基准多选择"容易"的靶标（例如 PD-L1），本报告没有对此做定量分析。
开放问题
- 骨架与序列的联合设计。Cho 等（2025）的联合优化说明双向约束有价值，但在从头设计中是否优于"骨架生成 + 逆折叠"的两步法，仍需更多对照实验。
- 多构象数据。多态训练数据稀少，是多构象逆折叠的主要瓶颈之一。
- 功能约束。酶催化残基的几何精度比整体骨架更难控制。讲稿指出，目前的酶设计大多只考虑催化基序的构象，尚未纳入局部电场的影响（讲者的观点）。
- 可设计性与多样性的平衡。高恢复率可能压缩序列多样性，而多样性对于筛选命中率至关重要。
- 从再折叠分数到实验闭环。如果想提高证据级别，最直接的方法是把可表达性、结构解析与结合测量纳入模型训练或选择循环，而不只是用再折叠分数作为代理。
参考文献与核验说明
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- Jing B, Eismann S, Suriana P, Townshend RJL, Dror R. Learning from protein structure with geometric vector perceptrons. ICLR 2021. arXiv:2009.01411
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- Korbeld KT, Viliuga V, Fürst MJLJ. Limitations of the refolding pipeline for de novo protein design. Protein Science 2026;35(6):e70613. doi:10.1002/pro.70613
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- Computational protein design. Nature Reviews Methods Primers 2025. doi:10.1038/s43586-025-00383-1（综述，用于确认逆折叠在设计流程中的位置）。
- 曹龙兴. 从基于物理建模到深度学习的蛋白质从头设计（百家论坛第十期讲稿，本地存档 sources/）。讲稿中的所有陈述均按口述处理。
核验说明：本报告的文献数字来自 2026 年 10 月 23 日可检索到的原始论文摘要、正文或基准报告；未对任何模型做重复运行。作者报告的数字、预印本数字与讲稿口述已在正文中分别标注。若需将本报告的数字用于正式发表或申报，应回到原文核对测试集、阈值与版本。