Nesso-1
粗粒度共折叠实现开源结合亲和力预测的十倍加速

🎯核心问题：全原子分辨率是早期药物发现的瓶颈

靶点药物设计的核心挑战是预测化合物是否结合蛋白及其结合亲和力（binding affinity）——即相互作用的能量有利程度。在 Hit-ID 阶段，需要对跨越广阔化学空间的化合物进行大规模可靠的打分；而在后期 Lead Optimization，则需要精确区分同系列化合物的相对亲和力差异。

当前开源共折叠亲和力模型的领先者是 Boltz-2。它在 FEP+ 与 CASP16 等基准上取得了接近甚至超过自由能微扰（FEP+）模拟的精度，但代价是每次预测约 20 秒——这在大型 Hit-ID 筛选活动中 prohibitive。更关键的是，Boltz-2 的亲和力预测与其生成 pose 的质量可以不相关，暗示原子级分辨率对于亲和力模块可能是不必要甚至有害的。

更快替代方案存在，但往往以"移除共折叠"为代价。Hermes 直接预测亲和力而不显式建模结构，速度提升数个量级，但跨蛋白类的可迁移性不明；Boltzina 通过从生成模型采样降低成本，但仍是全原子方案。Valence Labs 团队因此提出核心问题：

Key Problem. 共折叠模型中的全原子分辨率严重限制了其在早期药物发现阶段的适用性，且在训练独立结合亲和力模块时可能是不必要的。

Nesso-1 的核心假设是：粗粒度（token 级）几何足以支撑亲和力预测。这一假设的实证基础有三：(1) Boltz-2 亲和力与 pose 质量可解耦；(2) TerraBind 已证明粗粒度结构表示可达到接近全原子的亲和力精度；(3) 公开基准（FEP+/CASP16）实际是 in-distribution，无法真正检验泛化能力。Nesso-1 通过移除全原子扩散模块、保留 token 级 Pairformer trunk + 独立亲和力模块，在保持精度的同时实现 10 倍以上加速。

🏗️架构：从 Boltz-2 做减法的粗粒度共折叠

Nesso-1 遵循通用共折叠蓝图：序列与 SMILES 先经原子编码器嵌入，再由 Pairformer trunk映射为配对表示 z。trunk 依赖三角注意力与乘法操作，在 token 级实例化——z 直接编码配体重原子与蛋白残基中心（Cβ，甘氨酸为 Cα）的几何信息。

与 Boltz-2 相比，Nesso-1 做了三处关键"减法"：

• 移除全原子扩散模块：这是 Boltz-2 中计算最重的部分，负责生成全原子 3D 坐标。Nesso-1 认为对于亲和力预测，token 级几何已足够，全原子分辨率是冗余甚至有害的。
• trunk 只更新配对 token 表示：遵循 Ouyang-Zhang 等（2025）与 TerraBind 的简化建议，不再维护单序列表示，显著减少参数量。
• 移除 MSA 信息：遵循 TerraBind 与 ESM Cambrian 的发现，用预训练蛋白嵌入替代 MSA。Nesso-1 使用 ESM-2 嵌入补偿更高效的 trunk 所减少的容量。

表示 z 通过距离 bin 的分类交叉熵优化。使用 bin 中心与 trunk 预测 logits 推断 token 间的期望距离。从配对距离概率分布可计算仅限蛋白-配体对的归一化熵 H_PL（沿用 TerraBind 定义）。推理时，期望距离用于裁剪并减少亲和力模块的上下文；H_PL 作为内在结构不确定性度量。具体采用 TerraBind 的裁剪策略：trunk 第一遍使用全蛋白上下文，后续 recycling 步仅保留与配体预测距离 ≤ 22Å 的蛋白 token。

亲和力模块是独立训练的。它从 trunk 输出接收配对表示，仅包含预测与任何配体重原子期望距离 ≤ 15Å 截断内的蛋白 token。这一设计将亲和力预测的上下文聚焦在结合口袋，进一步降低计算成本。

⚙️训练数据与优化策略

3.1 Trunk 与原子编码器训练

trunk 与原子编码器仅用公开数据训练。数据源包括：(1) 2021-09-30 前发布的 PDB 实验晶体结构；(2) AFDB 高质量蛋白蒸馏数据；(3) SAIR 蛋白-配体复合物蒸馏数据的子集（由 Flowr.root 团队整理发布）。训练采用与 TerraBind 对齐的多阶段策略，通过裁剪逐步聚焦结合位点。

3.2 亲和力模块训练

数据整理完全遵循 Boltz-2 报告，确保公平比较。主要 Hit-to-Lead assay 来源：BindingDB 与 ChEMBL v34；分类数据来源：PubChem 1.8.1、CeMM Fragment Dataset、MIDAS Metabolite Data。采用相同 decoy 生成策略、相同无效 assay 排除、相同数据泄露约束（移除与 FEP+ 基准蛋白序列相似性 ≥ 90% 的训练点）。

一个关键区别是基于结构的过滤实现方式。采用 TerraBind 启发式：丢弃 H_PL > 0.7 且 pIC50 ≥ 6 的复合物（pIC50 = -log IC50）。这一过滤移除结构不确定性高且强结合的训练点，避免模型在不可靠结构上学习虚假亲和力信号。

优化目标联合两类损失：

• 分类：focal loss，强制模型分离活性与非活性化合物。
• 回归：Huber loss，显式拆分为绝对损失与相对差损失，后者被 up-weight 以聚焦模型容量捕获assay 内差异并缓解assay 间偏差。这一设计承认公开亲和力数据存在系统性 assay 间偏差，相对差损失让模型学习同 assay 内的相对排序而非绝对值。

最终权重通过最终训练 checkpoint 与验证损失最佳 checkpoint 的平均获得——这是一种简单但有效的模型集成，提升泛化稳定性。

📊结构基准：粗粒度 pose 质量

虽然 Nesso-1 主要是亲和力模型，但 trunk 学到的配对表示 z 可用于生成 3D 粗粒度 pose。采用 TerraBind 的优化例程：Cβ（甘氨酸 Cα）与配体重原子位置迭代更新，使其空间距离匹配 z 诱导的 distogram 期望值。还评估 Nesso-1_full-context（每个 recycling 步都用全蛋白上下文）。

评估遵循 TerraBind 标准，不依赖专有配体嵌入。基线数据取自 TerraBind 报告（Boltz-1 训练数据截止相同）。为公平比较，每个复合物生成 10 个 pose 样本，对称校正后选最高分 pose。结构指标：(i) 配体 RMSD < 2Å 成功率（15Å 对齐区域）；(ii) 配体 RMSD < 2Å 且 LDDT-PLI > 0.8（6Å 局部区域）。基准包括 FoldBench、PoseBusters、Runs N' Poses。

结果：Nesso-1_full-context 匹配或略超 TerraBind 报告的闭源粗粒度模型性能——关键是不需要专有配体嵌入。Nesso-1（限制全蛋白上下文到第一 recycling 步）在结构指标上略低于 full-context 版本，但带来大蛋白上的显著加速。内部评估发现：full-context 的更贵表示在结合亲和力精度上无明显增益，因此后续亲和力基准使用 Nesso-1 trunk 输出。报告坦承重原子分辨率可能对某些结构任务有用，但 Nesso-1 的设计优先级是亲和力预测速度。

⚡推理速度：10 倍以上的实测加速

速度是 Nesso-1 的核心卖点。在三个内部靶点（残基数从约 300 到约 1000）上，每个靶点 10 个化合物平均 wall-clock 推理时间，与 Boltz-2 对比。估计涵盖从输入到亲和力预测的完整成本，但排除每靶点固定计算（Nesso-1 的 ESM-2 加载、Boltz-2 的 MSA）。

结果：Nesso-1 平均比 Boltz-2 快一个数量级，在大蛋白上加速超过 20 倍。两个模型都受益于 NVIDIA cuEquivariance 内核，但 Nesso-1 的加速更显著。内部估算：相同计算预算下，Nesso-1 可筛选化合物数量是 Boltz-2 的20 倍。这不仅扩展了高通量虚拟筛选的化学空间覆盖，还使大规模预训练与微调在连续数据流上变得可行。

这张表的关键启示：Nesso-1 在速度上比 FEP+ 快 10⁴ 倍以上，比 Boltz-2 快 10–20 倍，而精度在多数基准上持平或更优。这意味着在 Hit-ID 阶段，粗粒度共折叠亲和力模型已可作为 FEP+ 的实用替代——至少在筛选排序层面。

🧪亲和力基准：公开与内部 assay 全景

6.1 Boltz-2 原始基准（in-distribution）

首先在 Boltz-2 论文采用的公开基准上测试，包括分类（活性 vs 非活性）与回归（亲和力值）。分类基准报告平均精度与 top 排名百分位的富集因子；基线包括 GAT、BACPI、Chemgauss4 等。Nesso-1 匹配或超过全原子开源对应物 Boltz-2，显著优于其他对接与机器学习基线。

6.2 FEP+ 与 CASP16 基准

这些基准模拟 Hit-to-Lead 与 Lead Optimization 阶段，目标是识别同系列中亲和力最高的化合物。FEP+ 基准包括两个子集：OpenFE 数据集（876 蛋白-配体对）与 4 靶点 ABFE 子集（CDK2、TYK2、JNK1、P38，87 个中性化合物）。CASP16 亲和力基准跨两个靶点 140 个复合物。

除 Boltz-2 外，还与 FEP+、ABFE、OpenFE 等计算密集模拟方法比较（基线数据取自 Boltz-2 报告）。CASP16 上还报告 TerraBind（Nesso-1 的闭源对应物）与 IsoDDE（另一个闭源模型，比较困难因缺乏架构与训练细节）。报告按化合物数加权的跨 assay 平均 Pearson 相关。

结果：Nesso-1 超越 SOTA 开源共折叠亲和力模型 Boltz-2。移除重原子分辨率不损害亲和力预测精度。Nesso-1 甚至超过 OpenFE 与 ABFE 等模拟方法——后者单预测需 6–12 GPU 小时，Nesso-1 快 10⁴ 倍以上。CASP16 上 Nesso-1 与 TerraBind 可比（仅两靶点 140 复合物，样本小）。IsoDDE 在每个基准上报告最高，但缺乏方法学细节使比较存疑。

基准局限性的诚实披露：报告明确指出 FEP+ 与 CASP16 分割不应被视为真实药物化学的表现指示。这些基准与公开训练数据有高化学相似性（in-distribution）。内部 assay 与最新 OpenBind 基准显著更 out-of-distribution，代表更现实且更具挑战性的评估场景。一个并发工作 [59] 也强调了这一点：仅用序列相似性泄露约束评估在 BindingDB/ChEMBL 上训练的模型存在根本局限。

6.3 OpenBind 亲和力基准（更具挑战性的 OOD）

OpenBind 基准包含 494 个靶向 EV-A71 2A 蛋白酶的化合物。策展人强调这是异常挑战的靶点，部分源于显著的 apo-to-holo 构象变化（柔性 loop 打开以容纳配体）。除开源 AI 模型（Boltz-2、SandboxAQ 的 AQAffinity、AEV-PLIG）外，还包括对接基线与分子量/cLogP 简单理化排序基线。报告 RMSE 与 Spearman ρ。

结果：Nesso-1 取得最低 RMSE 与最高 Spearman 排序相关，令人信服地超越开源 AI 亲和力模型（包括 Boltz-2）。这令人鼓舞，因为该数据集提供了 Nesso-1 在药物发现活动中开箱即用更现实的例子。OpenBind 与训练集的化学相似性远低于 OpenFE 与 CASP16。但需注意：Nesso-1 的 Spearman ρ 与分子量基线的差异并不特别显著——这凸显零样本评估在真实药物发现活动上对仅用（有偏）公开数据训练的模型仍是 formidable 泛化挑战。

6.4 25 个内部生化 assay（最现实的 OOD 检验）

为提供 Nesso-1 在药物发现活动上表现的更完整图景，在 25 个内部生化 assay 上评估。这些涵盖不同蛋白类的多种靶点，每 assay 平均数百化合物。主要与 Boltz-2 比较，并纳入分子量排序基线（主要提供 assay 组成或偏差的间接评估）。评估围绕四点：

• 展示 Nesso-1 超越领先开源共折叠亲和力模型（Boltz-2）在真实药物化学上。
• 证明 Nesso-1 在分子量不预测效力的 assay 上仍能保持精度。
• 评估 Nesso-1 泛化到 OOD 化学的程度。
• 调查 Nesso-1 是否具有选择性，可用于检测 off-target 风险。

最高精度：Nesso-1 取得最高加权 Pearson 相关。Boltz-2 的平均表现与 OpenBind 基准上相当，低于其他内部 assay 与公开基准报告，暗示所选 assay 对 Boltz-2 等公开模型更难。per-assay 性能显示固有难度对所有基线都是挑战；Nesso-1 保持预测优势但绝对性能低于公开基准——10 倍以上加速使这些相对精度改进在实际应用中高影响。

不受分子量预测力束缚：分子量可以是强基线（OpenBind 证实），但在某些 assay（A1、A16、A17、A24）上灾难性失败。理想共折叠亲和力模型应在分子量 poorly 预测时仍能交付良好实验相关。在这些 assay 上，Nesso-1 与 Boltz-2 都保持精度。更重要的是，在 A2、A3、A4 上 Boltz-2 显著低于分子量，而 Nesso-1 仍交付最佳相关。

OOD 上的良好相关：虽然低相似性通常伴随低精度，但趋势不显著。Nesso-1 在不同化学相似性水平的内部 assay 上保持相对稳定，甚至在某些最 OOD 的 assay 上达到强相关——这是 Nesso-1 不纯粹记忆公开数据的有希望信号。报告坦承更全面的泛化分析还应包括序列与结构相似性，但因内部数据专有性无法披露。

🔬选择性：on-target vs off-target 的分离能力

部分评估 assay 代表某主要靶点的 off-target，因此用（子集）相同化合物筛选。调查共折叠方法如 Nesso-1 能否正确识别对主要靶点 potent 但对 off-target 不 potent 的化合物——这些是最 plausible 药物候选。分析两个案例。

案例一：Nesso-1 在 on-target 与三个相关 off-target 上评估。Nesso-1 展示有意义选择性，对 Off-Target A 取得不错 Pearson 相关与整体低 MAE。报告每个化合物的 pIC50 差异（预测 vs 实验）——虽然仍有改进空间，但选择性在 Pearson 与 MAE 上均有意义，凸显共折叠方法在亲和力预测上的优势。

案例二：更困难的主要靶点与相关 off-target。Nesso-1 取得 modest 相关但 MAE 较高。主要因为涉及靶点对训练数据更 OOD。这确认零样本评估公开模型在 under-represented 靶点与化学上是极困难任务。

选择性能力的意义在于：传统 2D QSAR 或纯配体嵌入方法难以区分结构相似靶点的结合差异，而共折叠方法通过显式建模蛋白-配体几何，原则上可捕获靶点特异性相互作用。Nesso-1 的案例虽不完美，但提供了共折叠亲和力模型在选择性预测上的首批实证证据。

⚠️局限与诚实评估

这份报告的突出优点是诚实。在 AI4Science 领域，过度宣称零样本能力是常见陷阱。Nesso-1 报告明确列出多项局限：

• 粗粒度限制结构任务适用性：缺乏原子级分辨率可能限制结构任务。虽然可从 trunk 输出生成粗粒度 pose，但 Nesso-1 主要是亲和力模型。全原子分辨率在需要细粒度物理相互作用的任务上可能仍必要。并发开源工作 [61] 选择保持全原子并扩展 trunk 容量以复制 IsoDDE 的结构预测结果，但精度提升以更高推理成本为代价，进一步降低早期药物发现的适用性。
• 零样本 OOD 仍本质困难：OpenBind 与内部 assay 的表现确认，仅用公开数据训练的模型在真实药物化学上零样本泛化是 formidable 挑战。部分 assay 表现有限，精度随靶点与化学变化显著。内部对靶点与化学的了解允许更有意义的结论——排除已知高度 OOD 靶点会膨胀指标，因此报告未这样做。
• 分子量基线的警示：在 OpenBind 与部分内部 assay 上，简单分子量排序与 Nesso-1 的 Spearman 差异不显著。这暗示部分 assay 的信号可能主要由化合物大小驱动，而非真正的结构-亲和力关系。任何声称超越分子量基线的模型都应在分子量 poorly 预测的 assay 上验证。
• 专有嵌入与微调未纳入：Nesso-1 的精度可通过专有配体嵌入与内部数据微调大幅提升，但这些优化超出本次开源发布范围。目标是开源仅用公开数据训练的模型，刻意排除接触专有化学与靶点的预测优势。
• 基准局限性：FEP+ 与 CASP16 分割不应被视为真实药物化学表现指示。这些基准与训练数据高化学相似性。仅用序列相似性泄露约束评估在 BindingDB/ChEMBL 上训练的模型存在根本局限（并发工作 [59] 详述）。

这种诚实评估的态度值得行业学习。报告没有挑选有利 assay，没有隐藏失败案例，而是明确展示"在哪里工作、在哪里不工作、为什么"——这才是科学进步的基础。

🧭对药物发现与 AI4Science 的启示

Nesso-1 对三类读者有不同启示。

对药物发现实践者，Nesso-1 改变了 Hit-ID 阶段的经济学。10 倍以上加速意味着相同预算下可筛选 20 倍化合物，或相同筛选量下用 1/20 算力。更重要的是，它使大规模微调在连续数据流上变得可行——这是从"通用零样本模型"走向"项目专属亲和力模型"的关键基础设施。建议的工作流：用 Nesso-1 零样本做初筛，收集实验反馈，微调得到项目专属模型，再用微调模型做后续筛选。Nesso-1 的速度使这一闭环的迭代周期从周级降到天级。但需注意：零样本在 OOD 靶点上的表现仍有限，不能盲目信任排序；选择性能力虽有意义但不完美，off-target 风险仍需实验验证。

对 AI4Science 研究者，Nesso-1 提供了几条可迁移的方法论洞见。第一，"做减法"可以胜过"做加法"——移除全原子扩散模块不仅不损害亲和力精度，反而提升。这挑战了"更多分辨率=更好"的直觉，暗示亲和力预测的有效信息可能在 token 级几何而非原子级细节。第二，基准真实性比基准精度更重要——FEP+/CASP16 的高分不等于真实药物化学能力，OpenBind 与内部 assay 才是真正的 OOD 检验。研究者应在论文中同时报告 in-distribution 与 OOD 基准，并明确区分。第三，速度是研究基础设施——10 倍加速不仅是工程优化，更是使大规模微调、消融研究、架构搜索变得可行的研究使能因素。第四，开源+公开数据是社区信任的基础——不依赖专有嵌入使结果可复现、可改进、可审计。

对 DeepResearch2AGI 关注的蛋白设计与计算药物发现读者，Nesso-1 与本站已解读的多个工作形成有趣对照。与 Boltz-2 相比，Nesso-1 证明粗粒度在亲和力上足够，但在结构任务上仍需全原子——这暗示亲和力与结构预测可能是可解耦的两个问题，各自最优分辨率不同。与 ESM Cambrian 相比，两者都用 ESM-2 嵌入替代 MSA，但 Nesso-1 聚焦小分子-蛋白亲和力，ESM Cambrian 聚焦蛋白-蛋白 binder 设计——ESM-2 作为通用蛋白表示基座的地位进一步巩固。与 DiffDock/Boltz2-NIM 等对接工具相比，Nesso-1 不是对接（不生成全原子 pose），而是粗粒度共折叠亲和力预测——定位在"对接（快但粗）"与"全原子共折叠（准但慢）"之间的新生态位。对蛋白设计流程的影响：在 binder 设计迭代中，可用 Nesso-1 快速筛选大量候选，再用 Boltz-2/AlphaFold3 对 top 候选做全原子验证——这种粗-精两级流水线可能成为新标准。

报告末尾提到的并发工作 AquaGen [63] 值得关注：它是一个在数千原子上以分子动力学精度运行的生成模型引擎。如果 AquaGen 的精度可达到 MD 级别，且 Nesso-1 的速度使大规模筛选可行，那么"粗粒度筛选 → MD 精度生成验证"的流水线可能进一步压缩计算药物发现的成本与周期。

📄参考信息